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Nature Communications volume 14、記事番号: 1606 (2023) この記事を引用

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この記事に対する著者の訂正は 2023 年 7 月 10 日に公開されました

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細菌をベースにしたマイクロナノバイオロボットは、腫瘍の診断と治療に大きな可能性を示しています。 健康な組織での薬物放出や望ましくない毒性を回避するには、細菌の遺伝子発現と薬物放出を時空間的に制御する必要があります。 本明細書では、Fe3O4@脂質ナノ複合物を用いて遺伝子操作された大腸菌を遺伝子改変することによって開発された、交流磁場操作腫瘍ホーミング細菌について説明する。 常磁性 Fe3O4 ナノ粒子は、メスのマウスの同所性結腸腫瘍に蓄積した後、操作された細菌が磁気信号を受け取って熱に変換できるようになり、それによって熱感受性プロモーターの制御下で溶解タンパク質の発現を開始します。 次に、操作された細菌は溶解し、細菌内で事前に発現されている抗 CD47 ナノボディ カーゴを放出します。 細菌ライセートの強力な免疫原性は、抗 CD47 ナノボディと連携して自然免疫応答と適応免疫応答の両方を活性化し、雌マウスの同所性結腸腫瘍だけでなく遠位腫瘍に対しても強力な抗腫瘍効果を生み出します。 磁気的に操作された細菌は、腫瘍の標的化を強化し、治療効果を高めるために、一定の磁場制御された動きも可能にします。 したがって、腫瘍ホーミング細菌の遺伝子発現と薬物放出挙動は、磁場によって生体内で時空間的に操作され、腫瘍特異的 CD47 遮断と精密な腫瘍免疫療法が達成されます。

細菌は 19 世紀から腫瘍治療に利用されてきました 1。 腫瘍微小環境を深く理解すると、細菌療法の成功は、エシェリヒア属、サルモネラ属、リステリア属、クロストリジウム属、ビフィズス菌を含む多くの細菌の自然な腫瘍標的化能力によるものであることが明らかになり、これらの細菌はすべて腫瘍組織に優先的に蓄積します1。 。 偏性嫌気性細菌（クロストリジウム属菌など）は、固形腫瘍の低酸素領域に特異的に定着する可能性があります2。 通性嫌気性菌（エシェリヒア属など）は、それぞれ感知と推進のための走化性受容体と鞭毛を持っています1、3、4。 走化性受容体は、細菌を腫瘍微小環境で生成される分子シグナルに向けます 1,3。一方、鞭毛は細菌がさまざまな生理学的障壁を貫通し、腫瘍組織の深部に「泳ぐ」ことを可能にします 1,2,4。 免疫抑制性の腫瘍微小環境は、これらの細菌が免疫系によって排除されるのを防ぎ、腫瘍内での細菌の優先的な増殖を促進します5。 第一世代の細菌療法では、不活化または不活化された天然の生きた細菌を腫瘍の治療に使用しました1、2。 成功例の 1 つは、臨床における膀胱がんの治療のための、生きた結核菌から構成されるカルメット ゲラン桿菌 (BCG) です。 固形腫瘍を破壊する第一世代の細菌療法のメカニズムは、腫瘍細胞の直接溶解、栄養素の競合、および/または抗腫瘍免疫応答の感作など、細菌の固有の抗腫瘍活性に依存しています6。 分子クローニング技術の発展により、第 2 世代の細菌療法では、強化および統合された抗腫瘍機能と、改善された生物学的安全性を備えた遺伝子組み換え細菌が採用されました 7。 病原性因子の特定の遺伝子をノックアウトすると、毒性が低下した弱毒化細菌が生成されます（たとえば、サルモネラ属菌のmsbB遺伝子の欠失によりリポ多糖（LPS）が失われ、毒性が10,000分の1に減少します）7。 細胞毒性物質または腫瘍標的分子を発現するように細菌を操作することにより、抗がん効率が向上し、または腫瘍標的化が改善されました。 例えば、結腸直腸癌関連癌胎児性抗原（CEA）に対する抗体フラグメントの表面提示により、遺伝子操作されたサルモネラ属菌が作られました。 CEA発現腫瘍の治療により効果的6. さらに、誘導性プロモーターを用いて操作された細菌は、時間的または空間的に制御された遺伝子発現を達成できます。 たとえば、2 Gy のイオン照射により、クロストリジウム属菌にトランスフェクトされたプラスミド上の放射線誘導性プロモーター RecA の活性化が可能になりました。 放射線によって制御された遺伝子発現を達成する1。